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2024年美国糖尿病协会（ADA）第84届科学会议于美国东部时间6月21-24日举办。甘李药业在本次会议中首次公布了GZR18注射液的Ib/IIa临床研究突破性进展（Late Breaking）结果（摘要编号：1858-LB）：创新型GLP-1受体激动剂GZR18在一项Ib/IIa期研究中使肥胖受试者减轻了18.6%的体重1。GZR18注射液每周或每两周给药一次均能显著降低中国肥胖受试者的体重，并改善体质指数（BMI）、腰围以及其他心脏代谢风险因素，安全性、耐受性良好，这为其在超重或肥胖人群中进一步研发奠定了坚实的基础。
GZR18注射液Ib/IIa期研究主要研究者、北京大学人民医院纪立农主任担任本次壁报展示讲者
关键结果一览
GZR18注射液每周一次（QW）和每两周一次给药（Q2W）治疗35周，在中国肥胖症受试者中平均体重减轻17.8%（QW）与12.8%（Q2W），相较安慰剂组（体重增加0.7%）分别减轻了18.6% 与13.5%。此外，GZR18还可改善受试者整体代谢情况。
与同类药品相似给药周期的III期临床试验结果相比，本研究的GZR18注射液减重效果超过了司美格鲁肽2.4 mg（9.8%）和替尔泊肽15 mg（17.5%）在相同可比人群的研究数据2-3。这表明，单靶点胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）双周制剂在治疗肥胖症方面的疗效可能与多靶点GLP-1RA类药物相当。
该研究结果显示出GZR18注射液具有在每周一次和每两周一次给药频率下提供优于多靶点GLP-1RA类药物减重疗效的潜力。
前言
过去20年，中国超重/肥胖及相关慢性病患病率迅速攀升4。研究预测，至2030年，中国成人（≥18岁）超重/肥胖率将达65.3%，儿童青少年（<18岁）将达47.4%2。GLP-1RA因其减重效果显著，广泛用于临床体重管理。甘李药业研发的新型GLP-1RA GZR18注射液在临床前研究中已表现出每周一次给药的可能性，并可显著降低动物体重5。此次在ADA年会上公布的最新Ib/IIa期临床研究进一步评估了GZR18注射液在中国肥胖成人中的有效性和安全性。
GZR18的分子设计及延长作用机制
GZR18是一种基于脂肪酸酰化设计的GLP-1RA，具有每周或每两周给药一次的潜力，其与人源GLP-1分子的同源性高达94%。GZR18在人源GLP-1肽链基础上进行了3处氨基酸位点修饰，从而将脂肪酸酰化选择性限制到第26位赖氨酸上。GZR18选用22碳脂肪二酸侧链，与白蛋白强力且可逆结合，从而延长作用时间。多肽主链和脂肪酸侧链由2个OEG（3,8-二氧代氨基辛酸）间隔子和1个L-γ谷氨酸连接子连接，使GZR18肽链在体内与白蛋白的物理距离更近，利于空间折叠，降低药物降解，延长半衰期6。GZR18独特的分子设计优化其与GLP-1受体的亲和力，减少GLP-1受体介导的胃肠道反应，提高药物耐受性。给予适当的滴定给药方案，GZR18注射液有望实现更高的治疗剂量，以期实现更好的治疗效果。
GZR18的分子设计
GZR18中国Ib/IIa期试验设计
关键纳入标准
男性或女性18-65岁（包含界值）
BMI≥28 kg/m2
体重稳定≥12周
试验设计
试验信息
多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ib/IIa期临床研究（CTR20221495）
研究终点
关键主要终点：不良事件和严重不良事件发生率
关键次要终点：
治疗结束时空腹体重（kg）和体质指数（BMI）、体重下降的百分比（%）、腰围、血压水平和心率、血脂水平、空腹血糖和空腹胰岛素较基线的变化；
体重较基线降低≥5%的受试者比例
主要研究结果
GZR18注射液在中国肥胖受试者中的减重疗效优于安慰剂。治疗35周后，GZR18 QW组体重较基线的平均变化差值为-16.5 kg（95%CI：-19.9 kg, -13.1 kg）；体重与安慰剂组的差值达-18.6%（95%CI：-25.5%, -11.6%）。同时，GZR18 Q2W组体重较基线的平均变化差值为-11.3 kg（95%CI：-15.4 kg, -7.2 kg）；与安慰剂组的平均变化差值达-13.5%（95%CI：-21.0%, -6.0%）。
GZR18注射液在肥胖受试者中表现出良好的安全性和耐受性。治疗期间最常见的不良事件（AE）为胃肠道反应，多呈轻至中度，与GLP-1RA类药物的常见反应一致，且主要发生在剂量爬坡早期阶段。本研究未发生严重低血糖事件，未发生与试验用药品有关的严重不良事件。
GZR18注射液治疗后BMI与腰围降低幅度优于安慰剂组，且能够改善心脏代谢风险因素。
讨论与未来
GLP-1RA类药物靶点并非越多越好
近年，科学家在不断研究不同减重靶点的组合，例如双重或三重肠促胰素受体激动剂或拮抗剂（如GLP-1R与GIPR双激动剂替尔泊肽，GLP-1RA和GIPR拮抗剂AMG133），以期获得更好减重效果。然而，GLP-1以外的肠促胰素靶点在分子作用机制上对减重的贡献仍需大量研究，目前尚无法确定多靶点GLP-1RA类药物的减重效果是否优于单靶点GLP-1RA7。除此之外，单靶点GLP-1RA结构相对简单，机制清晰，更易与基础胰岛素或胰淀素等药物制成固定比例复方制剂8。
GLP-1受体介导的不良反应限制GLP-1RA活性增加
提高药物治疗效果的另一种常见手段是提升药物活性。然而，GLP-1RA类药物的活性不能无限增加，因为其与GLP-1受体过强的激动可能引起恶心、呕吐等胃肠道不良反应，导致受试者无法耐受9。因此，如何在GLP-1RA活性和安全性风险之间找到平衡点，是值得进一步探索的问题。
活性适中的GLP-1RA可以通过提高给药剂量实现更好疗效
尽管低活性可能限制了GLP-1RA激活受体，影响其发挥降糖和减重的效果。但低活性的GLP-1RA在保持耐受性前提下，有望实现更高剂量，从而带来更好疗效，这在GZR18注射液Ib/IIa期临床研究中得以验证1。
临床前研究表明，GZR18的生物活性和与GLP-1受体的亲和力较其他GLP-1RA更低。在人血清白蛋白（HSA）存在或不存在的条件下，GZR18与GLP-1受体的亲和力均弱于利拉鲁肽和司美格鲁肽5。
GZR18与GLP-1受体的结合亲和力（IC50）弱于利拉鲁肽、司美格鲁肽和GLP-1 (7-37)（人源GLP-1活性代谢物）
基于GZR18独特的分子活性，其在临床研究中表现出良好的耐受性。给予合理的滴定方案，GZR18注射液在Ib/IIa期研究中的最高给药剂量达30 mg，实现超过18%（安慰剂调整后）的体重降幅。同时安全性和耐受性良好，不良事件类型和发生率与GLP-1RA类药物相似。这证明，在合理的剂量滴定方案下，受试者能耐受更高的GZR18给药剂量。
GZR18注射液有望实现每两周给药一次，兼顾疗效与安全性
创新的分子设计使GZR18作用时间显著延长，并能实现更高给药剂量。当GZR18在受试者体内达到稳态后，其血药浓度能在两周内维持在有效治疗范围内，从而在两周一次的给药频率下实现显著减重效果：在中国肥胖受试者中，连续35周每两周一次给药后，受试者体重较基线下降12.8%，且安全性与耐受性良好1。
为了进一步验证GZR18注射液每两周给药一次的疗效与安全性，甘李药业正在进行一项多中心、安慰剂对照、随机、双盲的Ⅱ期临床研究。该研究入组338名超重或肥胖成年受试者，探索更宽的剂量范围和两周给药一次的疗效与安全性。目前，所有受试者均已完成试验，初步数据验证了Ib/IIa期研究结果，特别是双周给药取得了积极效果。目前，已上市的长效GLP-1RA类药物均为单周制剂，GZR18注射液有望成为全球首款双周制剂，受试者仅需每两周注射一次，有效改善GLP-1RA治疗依从性，开启GLP-1治疗新时代。
参考文献：
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2. Yiming Mu et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Mar;12(3):184-195.10. NCT05024032. Abstract 542-SO . EASD 59th Annual Meeting 2023.
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关于甘李药业
甘李药业股份有限公司（简称：甘李药业，股票代码：603087.SH）作为中国第一家掌握产业化生产重组胰岛素类似物技术的高科技生物制药企业，具备完整胰岛素研发管线。
目前，公司拥有六款核心胰岛素产品，包括五个胰岛素类似物品种：长效甘精胰岛素注射液（长秀霖®）、速效赖脯胰岛素注射液（速秀霖®）、门冬胰岛素注射液（锐秀霖®）、预混精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）（速秀霖®25）、门冬胰岛素30注射液（锐秀霖®30）；以及人胰岛素品种：预混精蛋白人胰岛素混合注射液（30R）（普秀霖®30），产品覆盖长效、速效、预混三个胰岛素功能细分市场。同时，公司产品覆盖相关医疗器械，包括可重复使用的胰岛素注射笔（秀霖笔®）和一次性注射笔用针头（秀霖针®）。
在 2024 年中国胰岛素接续采购中，甘李药业的胰岛素类似物采购需求在所有中选企业中排名第二，在国内企业中排名第一。公司的国际化进程也在不断推进，一次性注射笔用针头（秀霖针®) 在2020年获得美国食品药品管理局（FDA）批准。同时，2024年公司通过了欧洲药品管理局（EMA）的 GMP 检查。这标志着公司在国际和国内市场上的竞争力得到大幅提升。
未来，甘李将努力实现糖尿病治疗领域的全面覆盖，进一步提升公司在糖尿病治疗领域的市场竞争力。公司还将积极开发新的化学药和生物新药，重点关注代谢性疾病、心血管疾病和其他治疗领域。
