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近日，甘李药业在2024年欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）第60届科学会议中首次公布了胰岛素周制剂GZR4注射液的Ia与Ib期两项临床研究的积极结果：GZR4在健康人群和2型糖尿病患者中均表现出良好的安全性和耐受性，单次给药降糖效果可以平稳持续一周。2型糖尿病患者每周给药一次，治疗6周后，GZR4降糖效果优于德谷胰岛素。
Profil Institute*首席科学家、甘李药业顾问 J.Hans DeVries教授在会上口头报告GZR4 Ia期临床研究结果
甘李美国分公司临床医学科学部副总经理吴海娅博士口头报告GZR4 Ib期研究结果
关键结果一览
Ia期单剂量递增爬坡临床研究中，GZR4在健康人群中表现出良好的安全性和耐受性，单次给药降糖药效可以平稳持续一周。
Ib期多剂量给药临床研究中，GZR4在2型糖尿病受试者中每周给药一次，经6周治疗，安全性和耐受性良好。GZR4各剂量组的空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖达标范围内时间（TIR）等指标的改善均优于德谷胰岛素组。
前言
基础胰岛素是1型糖尿病（T1DM）患者进行治疗的重要组成部分，也是2型糖尿病（T2DM）患者疾病进展后期控制血糖不可或缺的选择1。基础胰岛素日制剂是目前基础胰岛素临床的主要用药，而每周注射一次的基础胰岛素可以将基础胰岛素的注射次数由全年365次减少至52次，减少约85%的注射给药次数。这将有助于糖尿病患者克服注射障碍，尽早起始胰岛素治疗，提高给药治疗的依从性，从而改善其生活质量1-3。在临床前研究中，胰岛素GZR4表现出每周一次给药的潜质4。本次在EASD年会上展示了Ia与Ib期临床研究数据，进一步研究了胰岛素GZR4在中国健康人群和T2DM患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征。
GZR4的分子设计与药理特征
GZR4是一种基于创新分子设计的超长效胰岛素周制剂，对人胰岛素多肽主链在3个位点进行氨基酸替换（A14E、B16H、B25H），去掉胰岛素B链B30位苏氨酸，在B29位通过12个寡聚乙二醇衍生物（OEG）作为间隔子连接一个L-γ谷氨酸，而后连接22碳脂肪二酸作为侧链。临床前研究表明，GZR4有潜力成为一种新型的每周给药一次的基础胰岛素。与GZR64（一种与依柯胰岛素*分子式相同的胰岛素类似物）相比，GZR4与HSA亲和力显著增加，对胰岛素受体亲和力明显降低。与GZR64不同，GZR4在和白蛋白结合形成复合体后，对胰岛素受体仍具有较强激动活性。在不同发病机理的糖尿病动物模型上，在相同给药剂量下，GZR4的降糖药效约是GZR64的2-3倍4。
*依柯胰岛素：一种在欧盟与中国批准上市的由诺和诺德研发的全球首款胰岛素周制剂。
临床试验设计与结果
中国 Ia期试验
试验标题：一项单中心、单次给药、随机、单盲、安慰剂对照、剂量递增试验评价GZR4在健康成年男性受试者中安全性、耐受性、PK和PD指标
试验登记号：CTR20222273
关键纳入标准
健康男性18-45岁（包含界值）
BMI 19-24 kg/m2
胰岛素分泌功能与糖耐量正常
HbA1c≤6%
试验设计
注：关于葡萄糖钳夹试验的更多信息可阅读《葡萄糖钳夹技术：胰岛素研究的金标准》
给药剂量
德谷胰岛素：0.4 U/kg（2.4 nmol/kg）
GZR4注射液：四个给药剂量组，分别是1、3、6、12 nmol/kg
研究终点
主要终点：不良事件发生率
关键次要终点：
GZR4单次给药后的PK特征
GZR4和德谷胰岛素单次给药后的PD特征
试验结果
在健康受试者中，GZR4表现出良好的安全性和耐受性，未发生严重不良事件，无受试者因与试验药品相关的不良事件而退出试验。
GZR4的降糖作用可持续约一周：接受12 nmol/kg GZR4的受试者，在第7天的葡萄糖输注量（AUCGIR144-168h）大约是给药第2天（AUCGIR24-48h）的80%。同时，模型预测GZR4在1周给药间隔内的降糖药效日间分布均匀。
接受6 nmol/kg GZR4的受试者的AUCGIR24-48h 和AUCGIR144-168h与接受0.4 U/kg（2.4 nmol/kg）德谷胰岛素受试者给药后24小时内的葡萄糖输注量（AUCGIR0-24h）相似（分别为37.84±9.86和40.60±14.39 h*mg/kg/min），表明GZR4的日均降糖效果与德谷胰岛素相当。据此折算，推测等摩尔浓度下GZR4的效价约为德谷胰岛素的2.5倍左右。
中国 Ib期试验
试验标题：一项在中国2型糖尿病患者中评价多次给药后GZR4的安全性、耐受性、PK及PD的临床研究
试验登记号：CTR20230491
关键纳入标准
男性或女性18-65岁（包含界值）
BMI 18.5-35 kg/m2
确诊2型糖尿病>3个月
6.5%≤HbA1c≤10.0%
空腹血糖≤13.9 mmol/L
接受基础胰岛素治疗≥2个月
试验设计
给药剂量
德谷胰岛素：根据入组前每日基础胰岛素剂量等量替换
GZR4注射液：三个给药剂量组，分别是6、8、12 nmol/kg
研究终点
主要终点：不良事件发生率
关键次要终点：
GZR4多次给药后的PK特征
GZR4和德谷胰岛素多次给药后的PD特征
试验结果
在研究剂量范围内可见GZR4的最大血药浓度（Cmax）呈剂量依赖性升高；稳态下，GZR4的达峰时间（Tmax）平均约为32小时，半衰期（T1/2）平均约为135小时。
经过6周给药治疗后，GZR4组的空腹血糖（FBG）较基线呈剂量依赖性降低，在6、8和12 nmol/kg GZR4剂量组中分别降低1.77±0.20、2.03±0.66和2.75±0.71 mmol/L，优于德谷胰岛素组（FBG较基线降低1.12±0.36 mmol/L）。
在6周的治疗后，GZR4组（6 nmol/kg）的HbA1c水平降低了0.76±0.14%，而德谷胰岛素组仅降低了0.13±0.21%。
在T2DM患者中，GZR4表现出良好的安全性和耐受性。所有治疗组均未发生严重不良事件，最常见的不良事件是低血糖，但未发生严重低血糖。
讨论与未来
增强胰岛素药效，减少药物注射剂量
临床研究中，GZR4在实现相同降糖效果时所需的剂量更低，意味着其具有较高的药效。这得益于GZR4独特的分子设计提升了其药物效价，一般来说，药物效价越高，在相对较低的剂量下即可达到理想的生物学效应5。在Ia期临床研究中，GZR4的效价约为德谷胰岛素的2.5倍。具体表现为，在相似的降糖药效下，GZR4使用的摩尔浓度剂量显著低于德谷胰岛素，每周仅需6 nmol/kg，而德谷胰岛素则需每天2.4 nmol/kg（0.4 U/kg），累计一周总剂量达16.8 nmol/kg。同时，GZR4在临床前研究中也展现出优于依柯胰岛素（自制依柯胰岛素类似物）的药效。在1型糖尿病大鼠和2型糖尿病小鼠模型中，实现相近降糖效果所需的GZR4摩尔浓度剂量远低于依柯胰岛素4。这一优势可能与GZR4在与血清白蛋白（HSA）形成复合体后，对胰岛素受体的激动活性更强有关。因此，GZR4在血糖达标治疗时，预期其周使用剂量将显著小于依柯胰岛素，体现出其在临床应用中的剂量优势。
减少使用剂量预期能够缓解用药恐惧
与GLP-1类药物通过提高给药剂量实现更强疗效不同，胰岛素治疗是以糖尿病患者血糖达标为目的，并尽量减少低血糖等不良反应。因此，若患者能在有效控制血糖的同时减少胰岛素用量，便有望改善胰岛素治疗的综合体验。
由于胰岛素周制剂给药时需要一次性注射一周的基础胰岛素剂量，医生和患者可能会因剂量过大而产生心理压力，从而导致他们对起始胰岛素周制剂治疗产生抗拒6。鉴于GZR4有望减少血糖达标治疗所需胰岛素的周用量，GZR4可能有助于缓解这种担忧，使得医护人员更易接受这一新型药物，患者也能获得更好、更便捷的治疗体验。
目前，全球范围内仅有一款胰岛素周制剂上市。GZR4注射液有望成为首款国产胰岛素周制剂。受试者仅需每周注射一次，即可有效控制血糖，开启胰岛素周制剂治疗的国产新时代。
关于Profil Institute
Profil成立于1999年，目前已发展成为一家独特的提供全方位服务的CRO，在糖尿病和其他代谢性疾病的临床研究中拥有出色的职业操守和科学专业内容。
Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH（英语Profil Institute for Metabolic Research）起源于杜塞尔多夫大学代谢疾病与营养学系的一个学术研究小组。其创始人Tim Heize希望建立一个能够专门应对糖尿病和肥胖症研究及治疗方面挑战的CRO。公司的成就正是这一愿景的实际证明。多年来，Profil在早期临床研究中采用大量尖端的方法来研究化合物的药效学特征，并参与了目前所有主要上市的胰岛素新药的开发，如甘精胰岛素、德谷胰岛素与依柯胰岛素等7。
Hans de Vries博士在阿姆斯特丹自由大学医学中心获得了内科和内分泌学的委员会执照。2016年，他被任命为阿姆斯特丹大学医学院的内科教授。他于2019年加入了Profil，并且保留每周一天的学术职位。de Vries博士曾在众多的临床试验中担任首席研究员，并发表了200余篇同行评审的科学出版物。他经常在国际糖尿病会议上受邀发表演讲。他也是《糖尿病护理》和《糖尿病科学与技术杂志》的编辑委员会成员，以及《糖尿病技术与治疗学》的国际副主编。de Vries博士一直是AP@home以及PCDIAB(由欧盟资助针对闭环系统的项目)的科学协调员7。
参考文献
[1] Rosenstock J et al. Basal weekly insulins: the way of the future. Metabolism. 2022, 126:154924.
[2] Rosenstock J et al. Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med. 2020, 383(22):2107-2116.
[3] Trevisan, R., Conti, M. & Ciardullo, S. Once-weekly insulins: a promising approach to reduce the treatment burden in people with diabetes. Diabetologia, doi:10.1007/s00125-024-06158-9 (2024).
[4] WANCAI XING, WEI CHEN, YINING ZHANG, JING GAO, ANSHUN HE, JUN ZHANG, YING DENG, FANGKAI XUE, YONGCHUN WANG, HAO FU, RUNYAO ZHANG, JINHUI HUANG, ZHONGRU GAN; 823-P: Molecular and Pharmacological Properties of GZR4, a Once-Weekly Insulin Analog. Diabetes 14 June 2024; 73 (Supplement_1): 823–P. https://doi.org/10.2337/db24-823-P.
[5] Abimbola Farinde , Drug Action. MSD manuals. https://www.msdmanuals.cn/home/drugs/drug-dynamics/drug-action
[6] Rosenstock, Julio et al. “The Basis for Weekly Insulin Therapy: Evolving Evidence With Insulin Icodec and Insulin Efsitora Alfa.” Endocrine reviews vol. 45,3 (2024): 379-413. doi:10.1210/endrev/bnad037
[7] About Profil. Profil Institute. https://www.profil.com/organization/about-profil
关于甘李药业
甘李药业股份有限公司（简称：甘李药业，股票代码：603087.SH）作为中国第一家掌握产业化生产重组胰岛素类似物技术的高科技生物制药企业，具备完整胰岛素研发管线。
目前，公司拥有六款核心胰岛素产品，包括五个胰岛素类似物品种：长效甘精胰岛素注射液（长秀霖®）、速效赖脯胰岛素注射液（速秀霖®）、门冬胰岛素注射液（锐秀霖®）、预混精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）（速秀霖®25）、门冬胰岛素30注射液（锐秀霖®30）；以及人胰岛素品种：预混精蛋白人胰岛素混合注射液（30R）（普秀霖®30），产品覆盖长效、速效、预混三个胰岛素功能细分市场。同时，公司产品覆盖相关医疗器械，包括可重复使用的胰岛素注射笔（秀霖笔®）和一次性注射笔用针头（秀霖针®）。
在 2024 年中国胰岛素接续采购中，甘李药业的胰岛素类似物集采协议量在所有中选企业中排名第一。公司的国际化进程也在不断推进，一次性注射笔用针头（秀霖针®）在2020年获得美国食品药品管理局（FDA）批准。同时，2024年公司通过了欧洲药品管理局（EMA）的 GMP 检查。这标志着公司在国际和国内市场上的竞争力得到大幅提升。
未来，甘李将努力实现糖尿病治疗领域的全面覆盖，进一步提升公司在糖尿病治疗领域的市场竞争力。公司还将积极开发新的化学药和生物新药，重点关注代谢性疾病、心血管疾病和其他治疗领域。
